Avaのテクノロジー

Avaのセンサー搭載ブレスレットは、女性が睡眠時に手首に装着することで生体データを測定する女性のための周期モニターです。

測定データはスマートフォンのアプリと同期され、妊娠可能日や生理予測、毎晩の測定データが表示されます。スイスのチューリッヒ大学病院にて 臨床試験を実施しており、Avaが89%の精度で周期あたり平均5.3日の妊娠可能日を検知できることが確認されています。また、周期予測を行うアルゴリズムの精度については、ASRM(アメリカ生殖医学会)の年次会合1、SGGG (スイス産科婦人科学会)2 およびDGGG (ドイツ産科婦人科学会)3にて発表されました。

1 Stein, P., Falco, L., Kuebler, F., Annaheim, S., Lemkaddem, A., Delgado-Gonzalo, R., Verjus, C., Leeners, B. (2016年10月), Digital Women’s Health based on Wearables and Big Data, 米国ユタ州ソルトレイクシティーにあるアメリカ生殖学会(ASRM)の年次会合にて発表されたポスター

2 Leeners, B., Stein, P. (2016年6月). Digital Women’s Health based on Wearables and Big Data (バイエル・ヘルスケアが後援)、スイスのインターラーケンにあるスイス産科婦人科学会 (SGGG)にてシンポジウムを開催

3 Stein, P., Falco, L., Kuebler, F., Annaheim, S., Lemkaddem, A., Delgado-Gonzalo, R., Verjus, C., Leeners, B. (2016年10月), Digital women’s health based on wearables and big data – new findings in physiological changes throughout the menstrual cycle, ドイツのシュトゥットガルトにあるドイツ産科婦人科学会(DGGG)の年次会合にて発表されたポスター 

妊娠可能日

妊娠確率を上げるということ
月経周期における妊娠可能日とそのタイミング

月経周期中、女性が妊娠可能な日数は限られています。また、妊娠確率を左右する要因がいくつかあります。下記を含みますがこれに限定されるものではありません。

  • 排卵に関連する性交のタイミング
  • 卵子の生存能力
  • 女性生殖器官における精子の生存率
  • および頸管粘液の浸透性。

精子は女性の生殖器官で最大6日間生存することが可能です。一方、卵子の受精可能期間は排卵後の約12時間です。1 つまり、排卵日までの6日間が妊娠可能期間ということになります。1、2。

月経周期における1日ごとの妊娠確率*

*Live births (N=129), data for healthy, young couples, Wilcox 1996

Figure based on data from Wilcox, 1995, Live births (N=129), data for healthy, young couples2
妊娠可能日検知が妊娠を希望する女性に提供する価値とは

妊活の成功には妊娠可能日に性交を行うことが不可欠です。妊娠可能期間の中でも、排卵2日前と排卵当日の妊娠確率が最も高くなります。Avaは妊娠確率が最も高いこの2日間を「妊娠確率:ピーク」としています。

ピーク日にタイミングを合わせた場合の妊娠率は、毎日もしくは1日おきに性交を行った場合と同程度の確率(30%以上)となります。一方、タイミングを計らずに週1回性交を行った場合の妊娠率は一周期あたり約15%と、しっかりとタイミングを合わせた場合の妊娠確率が2倍近く高いことになります。出生率を見た場合、毎日性交した場合の確率は25%、1日おきの確率は22%、週1回の確率は10%であると研究チームが推定しています。2

“毎日もしくは一日おきに性交を行うカップルは、Avaのような自己観察法(FAM)を使用せずに妊娠する確率が高くなります。妊娠確率が高い日を予測しながら妊活に取り組む方法は、高頻度の性交を望まないカップルに推奨されます。ストレス、中でも不妊によるストレスは、性交の頻度など結婚生活にマイナスの影響を与えることが証明されています。
こうした状況にあるカップルは高い頻度で性交を行うのではなく、自己観察法(FAM)に基づいたタイミング法の方が好ましいかもしれません3。”

1 Weinberg CR, Wilcox AJ. A model for estimating the potency and survival of human gametes in vivo. Biometrics. 1995; 51:405–412.

2 Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of Sexual Intercourse in Relation to Ovulation. Obstet Gynecol Surv. 1995;51(6):357-358. doi:10.1097/00006254-199606000-00016.

3 Andrews FM, Abbey A, Halman LJ. Is fertility-problem stress different The dynamics of stress in fertile and infertile couples. Fertil Steril. 1992;57(6):1247-1253. doi:10.1016/S0015-0282(16)55082-1.

妊娠可能日の予測

月経周期におけるホルモンの変動

月経周期は生理初日から排卵までの「卵胞期」、排卵から次の生理開始日までの「黄体期」の2段階に分けられます。正常な生理周期においては、周期を通して卵巣ホルモンと下垂体ホルモンが変動することが知られています。

Avaの周期予測では2種類の卵巣ホルモン(エストロゲンとプロゲステロンの)の変動が重要となります。卵胞の成長に伴って分泌されるエストラジオールが、ポジティブフィードバックを介して床下部・下垂体による黄体形成ホルモンの急激な分泌、排卵を誘発します。LHの濃度が急激に高まることで、排卵前に限定されたプロゲステロンの生成が始まります。黄体期ではエストラジオールとプロゲステロンの作用により子宮内膜が肥厚し、受精卵を迎える準備が始まります。プロゲステロンは排卵後から増え始め、黄体期中期に最も多く分泌されます。

女性ホルモンは月経周期の調節や排卵、受精準備を促すだけではなく、様々な生体データに影響を与えています。Avaはこういった女性ホルモンの変化による生体データの変動を検知することで、周期予測を行っています。

月経周期で変動する生体データ
概要

概要
月経周期は様々なホルモンの影響を受けています。ホルモンの変化が生理機能に与える影響はこれまでに文献等でも立証されています。次のページでは、Avaが測定する生体データと月経周期の関連性に関する詳細を記載しています。

皮膚温

皮膚温
“月経周期における基礎体温(BBT)の2相性パターンは、排卵日を予測する上でよく知られる現象です。朝起きてすぐに行う基礎体温の計測は、2相性パターンを推測するために広く使われている手法です。
カニャッチほかが排卵周期において立証したように、概日リズムと月経周期に伴う身体のリズムには深い相互関係があります。
夜寝ている間の体温は、卵胞期から黄体期にかけて約0.4度上昇します1。これは、他の 臨床結果とも一致しています2。また、クラウチほかは手首で計測した皮膚温を含む皮膚温リズムが黄体期の終わりに最高温度、卵胞期の終わりに最低温度になることから、月経周期との類似性を示しました3。これらの研究結果はチューリッヒ大学病院協力のもと、当社の研究チームによりAvaのハードウェアを用いて再現されました。妊娠可能期間と黄体期の平均温度差は0.4° Cという結果が出ています。4

1 Cagnacci A, Soldani R, Laughlin GA, Yen SC. Modification of circadian body temperature rythm during the luteal menstrual phase: role of melantonin. 1996.

2 Baker FC, Waner JI, Vieira EF, Taylor SR, Driver HS, Mitchell D. Sleep and 24 hour body temperatures: A comparison in young men, naturally cycling women and women taking hormonal contraceptives. J Physiol. 2001;530(3):565-574. doi:10.1111/j.1469-7793.2001.0565k.x.

3 Kräuchi K, Konieczka K, Roescheisen-Weich C, et al. Diurnal and menstrual cycles in body temperature are regulated differently: A 28-day ambulatory study in healthy women with thermal discomfort of cold extremities and controls. Chronobiol Int. 2014;31(1):102-113. doi:10.3109/07420528.2013.829482.

4 Shilaih, M., Annaheim, S., De Clerck, V., Falco, L., Kuebler, F., and Leeners, B. (2016年11月). 黄体期における基礎体温変化を検知するための代替法としての夜間の継続的な皮膚温計測。

脈拍数

脈拍数
モランほかは臨床研究の環境下において、妊娠可能期間の安静時脈拍数が月経期と比べ著しく上昇することを立証しました1。この上昇は黄体期まで続き、黄体期中期にピークに達しました1。脈拍数の上昇は、エストロゲンによる血液量の増加や交感神経の拡張刺激が原因であると推測されます。 チューリッヒ大学病院がAvaと共同で実施した臨床試験においても、妊娠可能期間中の脈拍数(中央値)増加が観測されました(月経期に比べ毎分+2.0回、p<.01)。さらに、黄体期中期には妊娠可能期間と比べて(毎分+1.5回、p<.01)、月経期と比べて(毎分3.3回、p<.01)上昇しました2。この結果は、皮膚温に関する研究結果(下記に記載)と同時に2016年度米国生殖医学会年次会合3、スイス産科婦人科学会4 およびドイツ産科婦人科学会5で発表されました。

1 Moran VH, Leathard HL, Coley J. Cardiovascular functioning during the menstrual cycle. Clin Physiol. 2000;20(6):496-504. doi:10.1046/j.1365 2281.2000.00285.x.

2 Shilaih, M., De Clerck, V., Falco, L., Kuebler, F., and Leeners, B. (2016年11月). Pulse Rate Measurement During Sleep Using Wearable Sensors, and its Correlation with the Menstrual Cycle Phases,Scientific Reportに提出された前向観察臨床試験

3 Stein, P., Falco, L., Kuebler, F., Annaheim, S., Lemkaddem, A., Delgado-Gonzalo, R., Verjus, C., Leeners, B. (2016年10月), Digital Women’s Health based on Wearables and Big Data, 米国ユタ州ソルトレイクシティーにあるアメリカ生殖学会(ASRM)の年次会合にて発表されたポスター

4 Leeners, B., Stein, P. (2016年6月). Digital Women’s Health based on Wearables and Big Data (バイエル・ヘルスケアが後援)、スイスのインターラーケンにあるスイス産科婦人科学会 (SGGG)にてシンポジウムを開催

5 Stein, P., Falco, L., Kuebler, F., Annaheim, S., Lemkaddem, A., Delgado-Gonzalo, R., Verjus, C., Leeners, B. (2016年10月), Digital women’s health based on wearables and big data – new findings in physiological changes throughout the menstrual cycle, ドイツのシュトゥットガルトにあるドイツ産科婦人科学会(DGGG)の年次会合にて発表されたポスター

HRV (心拍変動) 率

HRV (心拍変動) 率
HRVは、拍動間隔の変動という生理現象です。HRVをもとにした様々な指標があります。

HRV SDNNは心拍間隔の標準偏差で、通常5分間計測されます。これは記録中の変動に起因する様々な周期成分を反映します。

HRV (心拍変動) 率は、神経系の心臓制御への影響を理解するためにしばしば適用される周波数領域法に分類されます。HRV (心拍変動) 率は、高周波変動と低周波変動の間隔の割合を表します。HRV (心拍変動) 率がストレスや交感神経系の活動と関連があることは様々な研究で立証されています。

ディッシュマンほかは、前の週に感じた精神的なストレスと翌週の高周波変動(正規化された数値)が反比例であることを示しました1。シナズほか2 、ブロスチョットほか3 、およびメルマンほか4も同様の研究結果を発表しています。

心拍変動(HRV)は交感神経系と副交感神経系の相互作用に影響を受けています。副交感/交感神経活動およびHRV指標が月経周期を通して変化することを示しており、排卵予測への活用可能性を多くの研究が示しています5 6

Avaと共同研究チームによって収集されたデータからも、月経周期を通した心拍変動の著しい変化が確認されます。研究結果は近日発表される予定です。

1 Dishman RK, Nakamura Y, Garcia ME, Thompson RW, Dunn AL, Blair SN. Heart rate variability, trait anxiety, and perceived stress among physically fit men and women. Int J Psychophysiol. 2000;37(2):121-133. doi:10.1016/S0167-8760(00)00085-4.

2 Cinaz B, La Marca R, Arnrich B, Tröster G. Monitoring of mental workload levels. Proc IADIS Int Conf e-Health 2010, EH, Part IADIS Multi Conf Comput Sci Inf Syst 2010, MCCSIS 2010. 2010:189-193.

3 Brosschot JF, Van Dijk E, Thayer JF. Daily worry is related to low heart rate variability during waking and the subsequent nocturnal sleep period. Int J Psychophysiol. 2007;63(1):39-47. doi:10.1016/j.ijpsycho.2006.07.016.

4 Mellman TA, Knorr BR, Pigeon WR, Leiter JC, Akay M. Heart rate variability during sleep and the early development of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2004;55(9):953-956. doi:10.1016/j.biopsych.2003.12.018.

5 Alexander Meigal; Nina Voronova. Heart Rate Variability Predicts Ovulation in Young Women: Possible Implications for Mobile Medicine Services – PROCEEDING OF THE 18TH CONFERENCE OF FRUCT ASSOCIATION. 2016.

6 Saini BS, Luthra S, Rawal K. Comparison of Heart Rate Variability Analysis Methods in Young Women during Menstrual Cycle. IJEETC. 2013;Vol. 2(No. 2):ISSN 2319 – 2518

睡眠

睡眠
米国睡眠医学会は睡眠を次のように異なる段階に分類しています。NREM(非急速眼球運動)1、 NREM 2、NREM 3、REM。NREM 1とNREM 2は眠りが浅く、目が覚めやすい状態を指します。NREM 3は徐波睡眠または熟睡を意味し、体が十分に休息していてほとんど動かない状態です。レム睡眠時は筋肉が弛緩状態にあり、心拍数や呼吸数、体温はあまり影響を受けません。また、夢を見るのはレム睡眠中であることが多いとされています。

月経周期と睡眠の相互関係については、睡眠のタイミングや睡眠段階の比率は基本的に周期を通して安定していることが示されています1。ドライバーほかは、月経周期を通してレム睡眠の割合が微量ではありながらも著しく変動することを報告しています。黄体期後半におけるレム睡眠の割合が、卵胞期前半より4.5%高いうという内容です。2この内容は、黄体期にレム睡眠の割合が減少することを示したベーカーほかの結果とは一致しません。 一方で、黄体期におけるEEG(脳波記録)紡錘頻度の増加を双方の研究グループが共通で発見しました。

Avaは他のデータ信号をフィルタリングする目的で、睡眠を異なるフェーズに分類しています。

1 Baker FC, Driver HS. Circadian rhythms, sleep, and the menstrual cycle. Sleep Med. 2007;8(6):613-622. doi:10.1016/j.sleep.2006.09.011.

2 Driver HS, Dijk DJ, Werth E, Biedermann K, Borbély AA. Sleep and the sleep electroencephalogram across the menstrual cycle in young healthy women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(2):728-735.

かん流

かん流
かん流は、血液が細胞に送られるプロセスを指します。Avaは皮膚の異なる層に血液が流れる量を測定するために光学センサを使用しています。エストロゲンやプロゲステロンもかん流に影響を与えます。ゲルハルトほかは、 エストラジオールの増加が毛細血管の血流増加や微小血管抵抗の減少と関連があることを示しました1。また、バーテリングほかは前腕の基線における血流が、月経期に著しく減少することを発見しました。

1 Gerhardt U, Hillebrand U, Mehrens T, Hohage H. Impact of estradiol blood concentrations on skin capillary Laser Doppler flow in premenopausal women. Int J Cardiol. 2000;75(1):59-64.

2 Bartelink ML, Wollersheim H, Theeuwes A, van Duren D, Thien T. Changes in skin blood flow during the menstrual cycle: the influence of the menstrual cycle on the peripheral circulation in healthy female volunteers. Clin Sci (Lond). 1990;78(5):527-532.

呼吸数

呼吸数
Avaは光学センサと加速度計測に基づき呼吸数を計算します。初期の研究では、エストラジオールとプロゲステロンが多く分泌される黄体期における分時換気量の増加が示されましたが、呼吸数の著しい増加は見られませんでした。ブロジャーほかは、エストロゲンを投与されたラットの呼吸頻度が毎分、平均86回2 3 から93回に増加したことを観測しました。1

1 Brodeur P, Mockus M, McCullough R, Moore LG. Progesterone receptors and ventilatory stimulation by progestin. J Appl Physiol. 1986;60(2):590-595.

2 Slatkovska L, Jensen D, Davies GAL, Wolfe LA. Phasic menstrual cycle effects on the control of breathing in healthy women. Respir Physiol Neurobiol. 2006;154(3):379-388. doi:10.1016/j.resp.2006.01.011.

3 Regensteiner JG, Woodard WD, Hagerman DD, et al. Combined effects of female hormones and metabolic rate on ventilatory drives in women. J Appl Physiol. 1989;66(2):808-813.

身体の動き

身体の動き
雌牛のような人間以外の動物における発情と受精の関連性は十分に立証されていますが、1 人間の動作と妊孕性の関連性は報告されていません。Avaは睡眠分類で加速度計測を予測因子の1つとして、また動きアーチファクトによって他センサからの関連信号として使用しています。当社では今後も引き続き、動作信号と妊孕性の関連性を研究してまいります。

1 Roelofs JB, Van Eerdenburg FJCM, Soede NM, Kemp B. Pedometer readings for estrous detection and as predictor for time of ovulation in dairy cattle. Theriogenology. 2005;64(8):1690-1703. doi:10.1016/j.theriogenology.2005.04.004.

生体インピーダンス

生体インピーダンス
皮膚と皮膚の水和に関する電気特性を読み取るために生体インピーダンスを測定します。

ハーヴェルほかは、エストロゲンの分泌が最も多い日とエストロゲン及びプロゲステロンの分泌が最も少ない日における背中・前腕の熱表皮水分損失を比較したところ、著しい差があったことを示しました。 論文の共同著者たちは生理直前の皮膚膜1 機能が排卵日直前と比べて不完全であることを示しました。グレイチャウファンドとローは、全身の生体インピーダンス測定を分析し、生理周期中に著しい変化があることを観察しました。 皮膚の厚みといった他の指標2 にも同様の著しい変化が見られることがわかっています。アイゼンバイスほかによると、皮膚はホルモン誘発の水分保持により排卵期に著しく厚くなる傾向があります。3

1 Harvell J, Hussona-Saeed I, Maibach HI. Changes in transdermal water loss and cutaneous blood flow during the menstrual cycle. cO. 1992;27(5):294-301.

2 Gleichaufand N, Roe D. The menstrual cycle’s effect on the reliability of bloimpedance measurements and body composition. Am J Clin Nutr. 1989;50:903-907.

3 Eisenbeiss C, Welzel J, Schmeller W. The influence of female sex hormones on skin thickness: Evaluation using 20 MHz sonography. Br J Dermatol. 1998;139(3):462-467. doi:10.1046/j.1365-2133.1998.02410.x.

Avaのアルゴリズムについて

データの処理過程

睡眠中の測定データはサーバーと同期された後、データ品質の検証にかけられます。この過程で不十分なデータや破損したデータが特定され、検証結果に関する通知がユーザーにアプリに送信されます。測定された生体データから様々な情報を読みとられ、アルゴリズムによる周期予測が完了した時点でユーザーにその日の結果が届く仕組みとなっています。

一人ひとりに合わせた自動学習

アルゴリズムはいくつもの異なる自動学習項目から成り、一人ひとりのユーザーに合わせて継続的に最適化が行われています。重要な学習項目の一つが各ユーザーの生理機能です。ホルモン変動は生理指標に相対的な変化を引き起こすことから、各ユーザーの基準線を知ることが重要になります。もう一つの大事な学習項目が各ユーザーの周期特性です。データの記録が完全に行われた過去の周期に関する分析を行い、各ユーザーの周期に関する特徴や傾向を今後の予測に活用しています。

アルゴリズムの精度

アルゴリズムの精度に関しては、スイス・チューリッヒ大学病院が実施した臨床試験のデータに基づき検証されています。妊娠可能日のリアルタイム検知に関する検証結果は下記の通りです。

精度:89%
感度:77%
特異性:92%
検知された妊娠可能日(平均値):5.3日

アルゴリズムの成果は、ASRM (アメリカ生殖学会)の年次会合1、 SGGG(スイス産科婦人科学会)2 およびDGGG(ドイツ産科婦人科学会)3で発表されました。

1 Stein, P., Falco, L., Kuebler, F., Annaheim, S., Lemkaddem, A., Delgado-Gonzalo, R., Verjus, C., Leeners, B. (2016年10月), Digital Women’s Health based on Wearables and Big Data, 米国ユタ州ソルトレイクシティーにあるアメリカ生殖学会(ASRM)の年次会合にて発表されたポスター

2 Leeners, B., Stein, P. (2016年6月). Digital Women’s Health based on Wearables and Big Data (バイエル・ヘルスケアが後援)、スイスのインターラーケンにあるスイス産科婦人科学会 (SGGG)にてシンポジウムを開催

3 Stein, P., Falco, L., Kuebler, F., Annaheim, S., Lemkaddem, A., Delgado-Gonzalo, R., Verjus, C., Leeners, B. (2016年10月), Digital women’s health based on wearables and big data – new findings in physiological changes throughout the menstrual cycle, ドイツのシュトゥットガルトにあるドイツ産科婦人科学会(DGGG)の年次会合にて発表されたポスター 

生体データ

Avaウェアラブル端末は複数のセンサを搭載
1. 生体インピーダンスセンサモジュール
  •  生体インピーダンスセンサは、異なる励起周波数における手首の皮膚のインピーダンスを測定し、感応抵抗を抽出します。
  • 抽出したデータは皮膚の水分量や細胞内外の水分量を推定するために使われます。
2. 温度センサ
  • Avaブレスレットには、皮膚温と本体の外面温度を測定するための2つのNTC(負の温度係数)サーミスタが備わっています。
  • これにより、腕から ヒートロス(熱損失) を予測することができます。
3. 加速度計
  • 身体の動作はAvaブレスレットの3軸加速度センサで測定されます。 睡眠の異なるフェーズを特定したり、他の信号の動きアーチファクトを補正するために重要な指標となります。
4. 光電式容積脈波記録法 (フォトプレチスモグラフィ) 
  • Avaブレスレットの光学センサーモジュールは、2種類の波長の光電脈波を用いています。 可視スペクトル(緑)と赤外線を用いた光学測定により、皮膚深部の変化を検知可能にします。 HRV (心拍変動) 率の概算や脈拍数、 呼吸数、かん流を数ミリ秒単位の誤差で脈拍を測定することが可能となります。

品質

「Ava女性の周期モニター」はCE認証を受けており、FDA登録デバイスです。